Nötrofiller immünolojik savunmanın önemli bir bileşenini oluşturan fagositik hücrelerdir. Kemik iliğinde çok yönlü kök hücrelerinden türeyen fagosit prokürsörleri , granülosit monosit koloni uyarıcı faktör (GM-CSF) ve granülosit koloni uyarıcı faktör (G-CSF) gibi uyarıcılarla, kemik iliğinde prolifere olarak olgun segmente nötrofillere dönüşmektedirler.
Nötrofil olgunlaşmasının ilk üç basamağı olan myeloblast, promyelosit ve myelosit bölünme yeteneğine sahip genç hücrelerdir (Şekil-1). Myelosit evresinden sonra hücreler bölünme yeteneklerini kaybederek metamyelosit, band hücreleri ve son olarak segmente polimorfonükleer nötrofiller (PNL) haline gelirler. Myelosit olgun nötrofil aşamasına kadar geçen zaman 11 gündür. Nötrofiller olgun çağa eriştikten sonra ortalama 6-8 gün kemik iliğinde yaşarlar (depo kompartmanı) ve daha sonra bazı salınım faktörlerinin etkisiyle , dolaşıma salınırlar. Nötrofiller irreversibl olarak dokuya infiltre olmadan önce 6-12 saat dolaşımda kalırlar, yaşam sikluslarını ise 24 saat sonra tamamlarlar. Stres, kortikosteroidler, kompleman fragmanları (C5a), katekolaminler matür nötrofillerin dolaşıma karışmasını hızlandırırken, metamyelosit ve band hücrelerinin periferik dolaşıma karışmasına neden olmaktadırlar (1,2).
Nötropeni:
Dolaşımdaki nötrofil sayısının 500/mm3 den az olmasıdır. Kemik iliğinde nötrofillerin azalmış üretimi sonucunda veya olgun nötrofillerin perifere salınımının azalmasıyla sonuçlanan heterojen bir bozukluktur. Konjenital enfeksiyonlar veya parvovirüs enfeksiyonları, ilaçlar, toksinler, neoplazi, anti nötrofil antikorları, otoimmün bozukluklar veya diğer kazanılmış bozukluklardan dolayı da nötropeni görülebilmektedir. Nötropeni nedenleri (Tablo-1)’de belirtilmiştir (2,4).
Anneleri gebelik boyunca hipertansiyonlu olan bebeklerin %50’ sin neonatal nötropeni görülebilmektedir. Bu durum geçici olarak nötrofil üretimindeki azalmaya bağlıdır. Çünkü yenidoğanda dolaşımdaki fagositer hücre rezervi yeterli değildir. Enfeksiyon için en yaygın alanlar deri , mukoza membranları, akciğerler, karaciğer ve kandır. Buradaki enfeksiyonlar en sık olarak endojen flora ile oluşmaktadır. Nötropeni virus veya parazitlerle olan enfeksiyonlara karşı hassasiyeti artırmamaktadır (1-5).
Konjenital Nötropeni (Kostmann Hastalığı)
Bu Hastalık ilk kez Kostmann tarafından 1956 yılında tanımlanmıştır. Konjenital nötropenili hastalarda, kemik iliğinde promyelosit veya myelosit aşamasında myelopoezde duraksama mevcuttur. Hastalar yaşamlarının ilk aylarından itibaren tekrarlayan pnömoni, otitis media, gingivit ve perineal enfeksiyonlar veya üriner sistem enfeksiyonları geçirmektedirler. Hastaların %50 si bir yaşından önce enfeksiyonlar nedeniyle kaybedilmekte olup, 5 yıldan fazla sağ kalım oranı % 30‘ dur. Genellikle bu hastalarda S. aureus , E.coli, P. aureginosa enfeksiyonları görülmektedir.
Koloni stimüle edici faktörlerin kullanımından önce bu hastalık sıklıkla fatal seyretmekte, ortalama sağ kalım oranı 13 yıl olarak bildirilmekteydi. G-CSF kullanımından itibaren ortalama yaşam süresi belirgin olarak artmıştır. Ancak bazı hastalarda G-CSF tedavisi sonrası akut myeloid lösemi (AML) veya displaziye dönüşüm görülmektedir. G-CSF tedavisinin, altta yatan myeloid kök hücre defektinin maligniteye dönüşümünü tetikleyebileceği veya ortalama yaşam süresini artırdığı için malignite görülme olasılığını artırabileceği bildirilmektedir (6).
Laboratuar:
Konjenital nötropenili hastalarda doğumda absolü nötrofil sayısı (ANS) 100/mm3 altında olup, periferik kanda monositoz ve eozinofili mevcuttur. Hemoglobin normal veya kronik enfeksiyon anemisine bağlı olarak azalmış olabilirken, trombosit sayısı normal veya artmıştır. Kemik iliği incelemesinde farklılaşmanın sıklıkla promyelosit/myelosit evresinde duraksadığı, ilkel myeloid prekürsör hücrelerinde ise hiperplazi olduğu gösterilmektedir. Ayrıca kemik iliğinde eozinofili dikkat çeken orandadır (6,7).
Patofizyoloji:
Hastalığın temel nedeninin intrinsik kök hücre defekti olup, Kostmann sendromlu hastaların mononükleer hücrelerinin normal bir şekilde G-CSF sentezlediği ve sekrete ettiği bildirilmektedir. Yapılan çalışmaların bazılarında hasta serumlarında, artmış endojen G-CSF serum düzeylerinin gözlendiğini, ayrıca granülositlerin üzerindeki G-CSF ve GM-CSF’nin reseptörlerinin sayısının ve ligand bağlayıcı afinitesinin normal olduğunu bildirmektedir.
Bu durum altta yatan defektin G-CSF’deki eksikliğe bağlı olmadığını göstermekle birlikte bu konuda az da olsa aleyhte çalışmalar vardır. Örnek verilecek olursa Dong ve arkadaşları hasta gruplarında G-CSF reseptöründe defekt bulmuşlardır. Ayrıca hastalık ve HLA B12 geni arasında bir ilişki tanımlanmıştır. Kostmann sendromunda nötrofil elastaz 2 (ELA2) gen mutasyonu hastalığın patogenezinden sorumludur (Şekil-3). Bu gen aynı zamanda myeloid farklılaşmada da rol almakta ve bu gende meydana gelen mutasyonlar akut myeloid lösemi gelişim riskini artırmaktadır (8-10).
Tedavi:
Kortikosteroid, lityum tedavisi veya splenektominin faydasının olmadığı bildirilmiştir. Enfeksiyon atakları esnasında antibiyotiklerin kullanılması ve eksojen G-CSF başlıca tedavi seçenekleridir. G-CSF tedavisi sadece nötrofil sayısını artırmakla kalmayıp aynı zamanda bakteriyel enfeksiyonlara karşı süperoksit yapımını artırarak direnç gelişiminde rol almaktadır. GM-CSF kullanımı ise daha az etkili görünmektedir (3,4,8).
Siklik Nötropeni
Siklik nötropeni ilk olarak 1910 yılında tanımlanmıştır. Siklik nötropeni her iki cinsi de eşit olarak etkilemekte olup, vakaların %25’inde genetik geçiş, otozomal dominans göstermektedir. Hastaların periferik kan nötrofil sayısında düzenli siklik dalgalanmalar görülmekte, bu dalgalanma genellikle 21 günde bir olmakla birlikte 14-35 gün arasında değişmektedir. Nötropenik dalgalanma döneminde ciddi nötropeni (<200 /mm3) görülmektedir. Ayrıca periferik kan monosit, eozinofil, lenfosit, trombosit ve retikülosit sayılarında da siklik dalgalanmalar gösterilmektedir (4,8)
Klinik
Nötropeni periyotları boyunca hastalarda , ateş, periodontit, mukozal ülserler, impetigo, boğaz ağrısı, lenfadenopati görülebilmektedir. Nötrofil sayısı normale geldiğinde bu bulgularda düzelme saptanmaktadır. Siklik nötropenili çocuklar mutlaka 10 yaşından önce tanı almaktadırlar. Klinik bulgularında ayrıca periyodik ateş epizotları, halsizlik, değişken ruh hali, 3-6 gün arası süren oral ülserler görülmektedir. Periyodik semptomların belirgin olmadığı ve siklik nötropeninin düzgün olarak takip edilemediği olgularda tanı konulmada güçlük çekilebilmektedir. Hastalık lösemi veya aplastik anemi için predispozan değildir. Zaman içinde hastanın yaşı arttıkça hastalık iyileşme eğilimindedir. Hastaların semptomlarının aşamalı olarak azalması ve sikluslar boyunca daha az klinik bulgu vermesine rağmen %10’unda ciddi enfeksiyon komplikasyonları görülebilmektedir. Ayrıca pnömoni, selülit, gangren veya peritonit gibi sistemik enfeksiyonlar sonucu hastalık ölümle sonuçlanabilmektedir. Enfeksiyonların ciddiyeti, nötropeninin derecesiyle ilişkili olup nötropenik periyotlar arasında hastalarda enfeksiyon bulguları görülmemektedir. Nötropenik periyotlar boyunca ise ateş, gingivit, stomatit, selülit ve perirektal abseler oluşabilmektedir. Clostridium perfiringens bu hastalarda görülen en yaygın mikroorganizma olarak rapor edilmiştir (1,2,8) .
Patofizyoloji
Myeloid seri prekürsörleri kemik iliğinde yüksek oranda bulunduğu gösterilmiştir. Nötropeninin bu hastalarda fizyolojik düzeydeki G-CSF yanıtlarındaki yetersizlikten kaynaklandığı düşünülmektedir. Siklik nötropenili hastalar üzerinde yapılan bir çalışmada nötropenik epizotların nötrofil elastaz, serpins veya diğer myeloid hücre serisinin gelişimini regüle eden substratlar arasındaki yanlış bir etkileşim sonucunda olduğu varsayılmış; hematopoezi idare eden biyolojik saatte bir zamanlama hatasına neden olduğu ve bu durumun hastalığa sebep olduğu bildirilmektedir (4,8).
Tanı
Altı hafta süresince haftada 2 defa tam kan sayımı ve nötrofil miktarındaki karakteristik siklik değişikliklerin belirlenmesi ile konulur. Hastaların %70’inde döngüler 21 günlüktür. Nötropenik atak süresi 3-10 gün arası olup, kemik iliği incelemesi nötropenik epizodlarda hipoplazi veya maturasyon kesintisi, iyileşmede ise hiperplazi göstermektedir (8).
Tedavi
Geçmişte bu hastaların tedavisinde splenektomi, androjenler ve lityum kullanılmış ancak etkili olmadığı gösterilmiştir. Ayrıca bu hastaların tedavisinde intravenöz immunglobulin ve GM-CSF etkili değildir. G-CSF 3µg/kg/gün dozunda başlanmakta, hastanın vereceği yanıta göre doz ayarlanmaktadır. G-CSF tedavisi ile bu hastalarda nötropenik periyot ve enfeksiyonlarda azalma meydana gelmektedir (3,4,8).
Konjenital nötropeni çocukluk çağında ciddi enfeksiyonlar ve sebat eden agranülositozla karakterize bir hastalıktır.
