Özet
Kronik mukokütanöz kandidoz (KMK) deri, mukoz membran veya tırnakların kandida türleri özellikle C. albicans ile kronik ve tedaviye dirençli enfeksiyonları ile karakterize, nadir ve kompleks bir bozukluktur. Mantar enfeksiyonları genellikle sistemik ve yayılımcı bir özellik göstermezler. Etiyopatogenezi tam olarak bilinmeyen bu hastalıkta kandidaya karşı antikor yanıtları normal iken, hücresel immünitelerinde selektif bir bozukluk vardır. Intradermal kandida testine yanıtları anerji şeklinde olup in vitro koşullarda kandida antijenine karşı lenfositlerin çoğalamadığı görülür. Klasik KMK da endokrin bir tutulum yoktur. İmmun poliendokrin sendromu olan otoimmün endokrinopati-kandidoz-ektodermal distrofi (APECED) geni olan AIRE (otoimmün regulatör gen) 21q22.3 de lokalize edilmiştir. APECED otozomal resesif geçişli bir sendrom olup KMK, hipoparatiroidi veya Addison hastalığından herhangi ikisi ile tanımlanır.
Anahtar Kelimeler: Kronik mukokütanöz kandidoz, otoimmün poliendokrinopati, APECED, tedavi.
Abstract
Chronic mucocutaneous candidiasis (CMC) is a rare and complex disorder, characterized by persistent or recurrent infections of the skin, nails and mucosal tissues by Candida; C. albicans in the majority of the cases. Disseminated disease or invasive Candida infection
rarely develops. Most patients with chronic mucocutaneous candidiasis (CMC) have a selective defect of cell-mediated immunity against Candida albicans (as demonstrated by cutaneous anergy and decreased lymphoproliferative responses to Candida antigen) and intact antibody responses. The classical form of CMC does not include endocrinological diseases, which represent a major component of the immune polyendocrinopathy syndrome (APECED), caused by mutations of the autoimmune regulator gene (AIRE) on chromosome 21q22.3. Autoimmune polyendocrinopathy-candidiasis-ectodermal dystrophy (APECED) is an autosomal-recessive syndrome defined by two of the following conditions: chronic mucocutaneous candidiasis, hypoparathyroidism, or Addison’s disease.
Key words: chronic mucocutaneous candidiasis, autoimmune polyendocrinopathy, APECED, treatment
Kronik mukokütanöz kandidoz
Kronik mukokütanöz kandidoz (KMK) deri, mukoz membran veya tırnakların candida türleri ile kronik ve tedaviye dirençli enfeksiyonları ile karakterize heterojen bir bozukluktur (1). Bu enfeksiyonlar genellikle sistemik bir yayılım özelliği göstermezler. Son WHO (Dünya sağlık örgütü) sınıflamasına göre KMK primer immün yetmezlikler arasına dahil edilmiştir (2). Hastalık genellikle çocukluk çağında bulgu vermekte; sıklıkla endokrinolojik veya geniş kapsamlı immunolojik defektler eşlik edebilmektedir. Kız, erkek veya ırk dağılımı farklılık göstermez. Otozomal resesif , otozomal dominant veya sporadik geçiş formları bildirilmiştir. Hastalığın yayılımına, deri ve mukoza tutulumunun ciddiyetine, eşlik eden endokrin bozukluklara ve genetik geçişine göre çeşitli sınıflandırmalar bulunmaktadır (3,4). Coleman (5) ve Hay’ın (6) tanımına göre sınıflandırma şu şekildedir: sporadik form, ailevi form, intersitisyel keratitin eşlik ettiği form, timoma ile birlikte olan ve kötü prognozlu olan geç formdur.
Günümüzde kullanılan sınıflandırma yöntemlerinden birisi Tablo-I de verilmektedir.
Tablo-I: Kronik mukokütanöz kandidoz sınıflaması
|
KMK tipi |
Kalıtım |
Başlangıç |
|
Ailesel KMK, endokrinopati(-) |
Otozomal resesif |
Çocukluk çağı |
|
KMK ve hipotroidi |
Otozomal dominant |
Çocukluk çağı |
|
Otoimmün endokrinopati-kandidoz-ektodermal distrofi (APECED) |
Otozomal resesif |
Çocukluk çağı |
|
Kronik lokalize kandidoz |
Bilinmiyor |
Çocukluk çağı |
|
HiperIg E sendromu ve kandidoz |
Otozomal resesif |
Çocukluk çağı |
|
KMK ve timoma |
Bilinmiyor |
Erişkin dönemde |
|
KMK ve kronik keratit |
Bilinmiyor |
Çocukluk çağı |
|
Kronik oral kandidoz |
Bilinmiyor |
Erişkin dönemde |
Etiyopatogenez
Candida Albicans erişkinlerin mukozasının %80 den fazla bölümünde zararsız olarak bulunmaktadır. Ancak bu denge bozulduğunda kandidaların aşırı çoğalımı ve invazyonu söz konusu olmaktadır. Yine de bu hastalıkta sistemik tutulumun olmamasını sağlayan innate immünitenin elemanlarından başlıca nötrofil ve komplemandır. Etiyopatogenezi bilinmeyen bu hastalıkta kandidaya karşı hücresel immünitede selektif bir bozukluk vardır (7). Kandidaya karşı spesifik antikor düzeyi yüksek olan bu hastaların mikroorganizmayı temizleyemediği gözlenmiştir. Intradermal yapılan kandida testine yanıt deride anerji şeklindedir. Yine candida antijenine karşı in vitro lenfositlerin çoğalamadığı ve candidaya özgü makrofaj inhibitör faktörün oluşamadığı gözlenmiştir. Yine bu hastaların sitokin düzeylerinde farklılıklarda saptanmıştır. KMK lı hastalarda kandida antijeni ile uyarı sonrasında sitokin yanıtları incelenmiş; IL2 düzeylerinde düşüklük saptanırken IL6 ve IL10 un arttığı gözlenmiştir (8,9). Bu hastalarda kandidaya karşı Ig G1 ve Ig A yapısında antikorlar yüksek titrede bulunmuş ve Th1/Th2 arasındaki dengenin Th2 lehine bozulduğu ortaya konmuştur (10,11). Sitokin üretimindeki bu dengesizliğin kandidaya karşı olan hücresel immün yanıtı bozduğu düşünülmektedir. Kandidaya karşı innate immünitenin normal olduğu bilinmekle birlikte, bunun aleyhinde olan az sayıdaki çalışmada fagositoz ve lökositlerin kemotaksis bozukluğu veya NK fonksiyonlarında bozukluk olabileceği bildirilmiştir (12). Zuccarello ve arkadaşları tarafından (13), ailevi kronik tırnak kandidozu olan KMK’lu bir ailede ICAM-1 eksikliği saptandı. Ayak ve el tırnaklarında yaygın kandidozu olan bu ailenin bireylerinin serum örneklerinde ICAM-1 düzeyinin oldukça düşük olduğu gözlendi. ICAM-1 immunglobulin ailesinden bir membran glikoproteinidir. Hücresel immün yanıtta önemli görevi vardır.
Klasik KMK da endokrin bir tutulum yoktur ve alt grubun genetik bozukluğu belirlenememiştir. Troid tutulumu ile seyreden ve otozomal dominant kalıtımlı KMK nadir görülen bir alt grup olup, patolojiden sorumlu bölge kromozom 2p dir. İmmun poliendokrin sendromu olan APECED de hastalık geni olan AIRE (otoimmün regulatör gen) 21q22.3 de lokalize edilmiştir (14-16). Katalaz (CAT) gen mutasyonunun hastalığın etiyopatogenezinde rol oynayabileceğini bildiren bir çalışmada ise kandidanın öldürülmesinin myeloperoksidaz sistemine bağlı olduğu ileri sürülmüştür (17). Hastaların % 20 sinde aile hikayesi pozitiftir. Endokrinopati ile seyreden KMK’lu olgularda otozomal resesif kalıtım daha sıklıkla rastlanmıştır. Otozomal dominant kalıtımın görüldüğü ailelerde ise endokrinopati nadirdir (18).
Klinik bulgular:
Hastalarda dili, ağız boşluğunu kaplayan kronik oral kandidoz tekrarlayıcı karakterdedir (Şekil 1). Böyle lezyonlu hastaların ayırıcı tanısında inhale kortikosteroid veya ağız içi protez kullanımı sorgulanmalı, HIV infeksiyonunun varlığı araştırılmalıdır. Oral kandida plaklarının yanında bebeklerde bu tabloya bez dermatiti de eşlik etmektedir (19). Tırnak tutulumu yine çocukluk çağında görülebildiği gibi endokrin tutulumlarda çocukluktan erişkin yaşa kadar herhangi bir dönemde karşımıza çıkabilmektedir (20). Ciltte tekrarlayan lezyonlar, hiperkeratoz oluşumuna yol açmaktadır. Kronik keratit tablosunun kandida antijenine karşı aşırı duyarlılıkla ilgili olabileceği düşünülmektedir. Hastalarda invaziv ve dissemine kandida enfeksiyonu nadirken, kandida özefajiti ya da larenjiti oldukça sık olarak gözlenmektedir. Ancak kandida dışı enfeksiyon etkenleri olan viral ve bakteriyel (S aureus, K pneumoniae, Haemophilus influenzae) ajanlarla enfeksiyonlar nadir değildir. Hastaların bir kısmında Ig A, Ig G2 ve Ig G4 eksikliği ve kapsüllü mikroorganizma enfeksiyonlarına yatkınlık saptanmıştır (11). Bu nedenle KMK lu hastalar hücresel ve humoral immüniteleri açısından titizlikle irdelenmelidir.
Hastaların yarısında endokrinopatiler ve organ-spesifik antikorların varlığı söz konusudur. Bu otoantikorların altta yatan immun regülasyon bozukluğundan dolayı oluştuğu tahmin edilmektedir. En sık görülen endokrin tutulum hipoparatiroidi olmakla birlikte hipotirodi ve Addison hastalığı da oldukça yaygındır. Tip 1 diabet hastaların %10 unda saptanır. Kadınlarda over fonksiyon bozukluğu ve infertilite görülebilir (21,22).
KMK seyri esnasında görülen gastrointestinal kompikasyonlar; demir eksikliği anemisi, kronik aktif hepatit, pernisiyöz anemi, kronik diyare ve malabsorbsiyondur. Diğer komplikasyonlar arasında kas tutulumu, vaskülit, kanser (oral kavite kökenli kanserler ve timoma), inme, hematolojik bulgular sayılmaktadır. Vitiligo, alopesi, diş enamel displazisi genellikle endokrin bozukluklarla birliktedir. Tablo II de KMK kiliniğinde gözlenen bulgular özetlenmektedir (1,4,23).
Tablo II . Kronik Mukokütanöz Kandidoz ile birlikte görülen klinik tablolar
|
Otoimmün endokrinopati-kandidoz-ektodermal distrofi (APECED)
Otoimmün poliglandüler sendrom tip 1, otozomal resesif geçişli organ spesifik bir hastalıktır. Sıklığı, Finlandiyada 1: 25 000, İranlı Yahudilerde 1: 9000 olarak bildirilmiştir (18). Hastalıktan sorumlu gen olan AIRE hücrede DNA transkripsiyon regülatörü olarak görev yapmaktadır. Ayrıca timusda self-toleransın oluşumu ve korunmasında rolü vardır. Ancak bu genle kandidaya karşı immünite arasında tam bir ilişki kurulamamıştır. Başta timus olmak üzere AIRE geni pek çok immunolojik dokuda taşınmaktadır (15). En sık rastlanılan klinik komponentleri kronik mukokütanöz kandidoz, hipoparatroidi, adrenokortikal yetmezliktir. Daha az sıklıkta ise gonadal atrofi, tip 1 diabet, juvenil pernisiyöz anemi, otoimmün hepatit, alopesi, vitiligo, malabsorbsiyon ve otoimmün hipotroidi eşlik etmektedir (21). Hastalığın ektodermal buguları, diş enamel hipoplazisi, keratopati, vitiligo, tırnak bozukluğu yada atrofisi ve timpanik membran kalsifikasyonu şeklinde bulgu verir. Bu hastalığın klinik bulgularının ilk ortaya çıkışı ilk bir yılda olabildiği gibi erişkinlik döneminde de ortaya çıkabilmektedir. Hastalığın ilk klinik bulgusu olan kandidoz genellikle ilk beş yıl içinde görülmektedir. Daha sonraki sırada rastlanan klinik tutulum hipoparatroidi ve müteakibinde Addison hastalığıdır (22). Tablo III de endokrin tutulumlar sıklıklarına göre belirtilmektedir.
Aynı ailede farklı fenotipe sahip olan vakaların varlığı AIRE mutasyonundan başka faktörlerin de klinik tablodaki farklılığa neden olduğunu göstermektedir. Irklara göre klinik tutulumlar farklılıklar göstermektedir. İranlı Yahudilerde kandidoz ve Addison hastalığı nadir olarak hastalık tablosuna eşlik ederken, Finlilerde ise diabet diğer etnik gruplara göre daha sıktır. Finlilerde en sık saptanan AIRE mutasyonu R257X iken, Sardunyalılarda R139X, İranlı yahudilerde Y85C’dir. Farklı mutasyonlar AIRE proteininin fonksiyonlarını farklı yönde etkilediğinden, klinik farklılığa da yol açmaktadır (24). Bazı HLA doku grupları ile benzer klinik bulguların varlığına dikkat çekilmiştir. Addison hastalığı olan APECED’ li hastalarda HLA DR3 ve DR4 sıklıkla rastlanan doku gruplarındandır. DRB1*04 aleli alopesi ile birliktedir (25).
Tablo III. Endokrin tutulumların görülme oranları
|
Hypoparathyroidism |
79% |
|
Hypoadrenalism |
72% |
|
Ovary deficiency |
60% |
|
Gonadal failure |
14% |
|
Insulin-dependent Diabetes Mellitus |
12% |
|
Hypothyroidism |
3% |
Tanı
Dolaşımdaki otoantikorlar, otoimmün kaynaklı doku inflamasyonunun yeri ve türü hakkında bilgi veren yardımcı laboratuvar bulgularıdır. KMK tanısı oldukça kompleks olup pek çok sistemin tutulması nedeniyle hastaların ayrıntılı tetkik edilmesinin gerekli olduğu bir hastalıktır. Tablo IV yaş grubu ve klinik bulgulara göre tanıda istenmesi gerekli bilgileri içermektedir .
Tablo IV. Tanı yöntemleri
|
Başlangıç yaşı |
Test |
|
1 yaş altı |
CBC Lenfosit fenotipleme Mitojenlere T hücre yanıtı |
|
1 yaş üstü çocuklar |
Yukarıdaki testlere ilaveten, Kandida, tetanoz ve diğer antijenlere T lenfosit yanıtı Kandida cilt testi Antijen veya mitojenle stimüle edilen T hücrelerinde sitokin tanıtları Endokrin dokulara karşı otoantikorlar Endokrin fonksiyon testleri (Kalsiyum, fosfat, TSH, kortizol) |
|
Sık solunum yolu enfeksiyonu geçiren hastalar |
B lenfosit sayısı Serum IgG, IgA, IgM ve IgE IgG alt grupları Antikor yanıtları |
|
Erişkin |
CBC HIV antikoru & Western blot Lenfosit tiplendirme Timomayı ekarte etmek için akciğer tomografisi |
Tedavi:
Antifungal tedaviler: Mikostatin ilk sırada kullanılacak ajanlardan olup bilinen bir yan etkisi yoktur. Ketakonazol, flukanazol ve itrakanazol mikostatinin etkisiz kaldığı vakalarda oral yolla verilir. Bu tedavi sürekli ya da aralıklı olarak önerilmektedir. Flusitozinin oral formu bulunmaktadır. Yukarıdaki tedavi etkisiz olduğunda intravenöz flukanazol ya da mikonazol önerilir. Amfoterisin B daha sonraki sırada gelen tedavi ajanlarındandır. Tırnak mantar enfeksiyonunda oral antifungallerin yanında tırnak eksizyonu da önerilmektedir. Antifungal ajanlara direnç gelişmesi nadirdir (1,4).
İmmunoterapi : Cimetidine (Tagamet) H2 reseptör antagonistidir ve hücresel immün sistemi uyardığı düşünülerek KMK lu hastaların bir kısmında kullanılmıştır (26,27). Timus nakli yada timik hormonlarla tedavi yöntemleri de denenen yöntemlerdendir (28). Lökosit transfüzyonları semptomlarda geçici düzelme sağlar (29). Kandida-specific transfer factor antifungal tedavilerle etkili olabilmektedir (30). Kemik iliği nakli yine başarı ile uygulanan tedavi yöntemleri arasındadır (31).
